Cerebro y ADN
En el descubrimiento de fármacos, la genética humana se considera un indicador clave del potencial éxito de una diana terapéutica.
Sin embargo, esta creencia aún no se ha traducido en esfuerzos sólidos para el descubrimiento de fármacos para el factor de riesgo genético más importante identificado en un estudio de asociación del genoma completo (GWAS): la ApoE en la enfermedad de Alzheimer (EA).
La ApoE4 es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (EAIT). El gen ApoE tiene tres tipos de alelos; el tipo 2 ofrece una fuerte protección, mientras que el 75 % de las mujeres y el 50 % de los hombres con dos copias del alelo 4 desarrollarán Alzheimer a lo largo de su vida. El efecto es tan significativo que algunos investigadores argumentan que la EAIT en individuos con dos copias del alelo E4 debería considerarse una forma genética de la enfermedad.
Sin embargo, el Informe Anual de Desarrollo de Fármacos contra el Alzheimer, una revisión exhaustiva de los fármacos en desarrollo clínico, enumera tres programas dirigidos a la ApoE para 2026.
“Creo que todo el campo del Alzheimer se ve muy afectado por la enfermedad de Alzheimer familiar, donde se presentan mutaciones en la APP y la presenilina. Y ese concepto se ha extendido a la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío”, afirma Jan Johansson, cofundador y director ejecutivo de Artery Therapeutics Inc., que, junto con Lexeo Therapeutics Inc., es una de las dos empresas que cuenta con programas nuevos (en lugar de programas reutilizados) dirigidos a la biología de la ApoE en ensayos clínicos
“Existe una gran necesidad de expandir la investigación al transporte de colesterol, el transporte de lípidos y la ApoE”, añadió.
Dada la escasa atención que las empresas farmacéuticas prestan a la ApoE, resulta irónico que Artery no sea una potencia biotecnológica, sino esencialmente una empresa familiar. Aunque Johansson es un ejecutivo experimentado en biotecnología, Artery fue cofundada en 2005 por él y sus dos hijos, y cuenta con aproximadamente 10 empleados, en su mayoría consultores.
El compuesto de Artery, Cogpep (CS-6253), actúa sobre el transportador ABCA1, que interactúa con la ApoE y afecta a los lípidos de la membrana celular. CS-6253 ha completado un ensayo de fase I.
«Hemos seguido de cerca las moléculas. Al principio nos dedicábamos a la ciencia básica, con experimentos en animales; luego, a la toxicología, y ahora estamos en estudios con humanos. La empresa se ha ido adaptando constantemente para apoyar la actividad de interés en cada momento. Así que ahora somos principalmente una empresa de desarrollo”.
Lexeo es la segunda empresa en tener un fármaco centrado en ApoE en ensayos clínicos. El LX-1001 de la compañía está diseñado para expresar la variante protectora ApoE2 en pacientes homocigotos para ApoE4.
El LX-1021 aún se encuentra en fase preclínica y probará los efectos de expresar una copia de ApoE2 con la variante Christchurch en la misma población. La mutación Christchurch podría proteger contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, aunque un reciente informe de investigación de periodistas de la revista Science ha revelado dudas sobre la solidez de la evidencia científica que sustenta esta teoría, así como otros hallazgos sobre posibles efectos protectores.
LX-1020, también en fase preclínica, combina la administración del alelo ApoE2 con el silenciamiento del alelo ApoE4 mediante miRNA.
Una biología compleja
A diferencia de las placas amiloides, que pueden eliminarse por completo sin efectos adversos, la ApoE desempeña un papel fisiológico importante. «Por eso no queremos simplemente eliminarla, y por eso nos centramos en la expresión de ApoE2. Queremos alcanzar el nivel óptimo de expresión total de ApoE, pero básicamente reemplazando ApoE4 por ApoE2».
Sin embargo, aún se están investigando los detalles de la función de la ApoE en la enfermedad de Alzheimer. Esto supone otro reto para el descubrimiento de fármacos.
“Es un ligando para los receptores lipídicos de la superficie celular. Y, francamente, lo que sucede después de ese procesamiento de lípidos no está del todo claro”. “Pero señalaría un par de ejemplos en la literatura que han resaltado que, en el contexto de E4, existe una fisiología diferente en el sistema nervioso en comparación con E2”.
En un artículo publicado en Neuron en 2025, por ejemplo, investigadores de la Clínica Mayo de Jacksonville y colaboradores describieron los efectos de diferentes alelos ApoE en la biología sináptica. «En presencia de E2, se observa un aumento de las proteínas sinápticas y la preservación de las estructuras sinápticas. En cambio, en E4, se observa una pérdida de estas proteínas sinápticas. Se observa una mayor respuesta inflamatoria y una menor asociación de la microglía con el β-amiloide. Por lo tanto, probablemente se produzca un efecto inflamatorio perjudicial en comparación con un efecto más protector».
También en 2025, investigadores del Instituto Westmead de la Universidad de Sídney estudiaron muestras de plasma de casi 10 000 portadores de ApoE4 y descubrieron que el estado de ApoE tenía consecuencias para la función inmunitaria, independientemente de si la persona padecía Alzheimer o no.
El equipo descubrió una firma inmunitaria proinflamatoria conservada asociada a ApoE4, persistente en el cerebro, el líquido cefalorraquídeo y el plasma, independientemente de la enfermedad neurodegenerativa. Esto pone de manifiesto una vulnerabilidad biológica fundamental, independiente de la enfermedad, a la neurodegeneración. Este trabajo replantea a ApoE4 como un modulador inmunitario pleiotrópico, en lugar de un gen de riesgo específico para la enfermedad de Alzheimer, sentando las bases para el desarrollo de biomarcadores de precisión y estrategias de intervención temprana en diversas enfermedades neurodegenerativas.
«¿En serio? ¿Señalización del ADN?»
Más recientemente, se ha descubierto una función de ApoE en la reparación del ADN, publicado en Aging Cell en junio de 2026.
El equipo analizó las firmas transcriptómicas de neuronas excitadoras e inhibidoras derivadas de células iPSC, isogénicas salvo por sus alelos ApoE. Para sorpresa, las neuronas con el alelo E2 presentaban una firma de expresión génica enriquecida en la reparación del daño del ADN y menores niveles de daño en el ADN. Las neuronas ApoE4 presentaban una firma de expresión génica asociada al Alzheimer, incluyendo una mayor expresión de ARN ribosómico repetitivo, que se asocia con daño en el ADN y senescencia celular, escribieron los autores.
«De hecho, repetimos los experimentos numerosas veces». «Porque nos preguntábamos: ¿En serio? ¿Señalización del ADN? Pensábamos que íbamos a encontrarnos con toda esta biología lipídica. Fue un resultado muy sorprendente, lo cual siempre es emocionante en la ciencia y en los enfoques imparciales».
También este grupo considera que la ApoE es más que un factor de riesgo para el Alzheimer. En el artículo publicado en Aging Cell, calificaron a la ApoE2 como un «alelo excepcional que modifica la longevidad». La ApoE, explicó, tiene efectos sobre la excitabilidad neuronal, que a menudo se encuentra desregulada en las neuronas envejecidas, así como efectos metabólicos.
Se están realizando cribados para encontrar moléculas pequeñas que puedan actuar sobre la ApoE. Algo va a salir e importante, seguro.
También se buscan maneras de modificar la conformación de la ApoE4 para que se asemeje a la de la ApoE2, aunque se utilizan moléculas pequeñas en lugar de métodos genéticos. Aunque las proteínas producidas por los dos alelos tienen formas muy diferentes, su secuencia de aminoácidos difiere en solo dos lugares. Ello lleva a que se plantee un mundo totalmente nuevo en cuanto al tratamiento del Alzheimer, pero también en cuanto al papel del gen ApoE y sus alelos en otras funciones, como las inmunitarias.
En resumen, parece que estamos ya cerca de conocer a fondo esa destructora enfermedad y cómo ponerle remedio, al margen y más eficazmente, supongo, que los que ya hay. Pero para quien lea esto un consejo: hacerse un estudio de los alelos ApoE, basta con pedir genotipado de ApoE en un laboratorio y ver qué alelos hay. Si uno de ellos es tipo 2, tranquilidad total; si los dos alelos son 4, a prepararse para prevenir.
Jesús Devesa
Deja una respuesta