Un equipo científico financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) ha demostrado que, en las circunstancias adecuadas, los modelos de cultivo celular tridimensionales de tejido cerebral humano, conocidos como organoides, pueden expresar características de etapas posteriores del desarrollo cerebral. Este avance podría convertir en realidad estudios de laboratorio a largo plazo sobre trastornos del neurodesarrollo, hasta ahora inalcanzables.
«La longevidad sin precedentes (se han mantenido en cultivo hasta seis años ya) y las cualidades realistas de estos modelos de tejido podrían brindarnos la oportunidad de profundizar en cómo surgen y se desarrollan afecciones como el autismo en etapas posteriores de la vida», afirmaron los investigadores del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de los NIH.
Si bien los modelos animales reproducen algunas características clave del desarrollo del cerebro humano, no son ideales para estudiar un proceso que ocurre naturalmente a lo largo de casi dos décadas (nuestro cerebro se desarrolla hasta los 20 años). Dado que a menudo no es factible examinar directamente este proceso en humanos a nivel celular, los investigadores han buscado crear organoides realistas como alternativa.
Estos modelos, en general, han tenido una vida útil corta, ya que solo imitan el desarrollo temprano durante meses en cultivo. Los intentos anteriores también se han visto limitados por la alta variabilidad entre lotes. Pero ahora un equipo de la Universidad de Harvard, Cambridge, Massachusetts, resolvió previamente este último problema, al publicar un método en Nature, para producir organoides de la corteza cerebral derivados de células madre con una composición celular consistente.
En este nuevo estudio, se evaluó la capacidad de esos organoides para sobrevivir y continuar desarrollándose durante un período prolongado. Durante los períodos en los que los organoides sobrevivieron durante casi seis años, los investigadores monitorizaron la expresión génica, la edad biológica (indicada por alteraciones químicas en el genoma) y la estructura de las células del organoides con resolución unicelular.
Detectaron la aparición y maduración de neuronas, así como de sus células gliales de soporte, con numerosos hitos, incluyendo señales de desarrollo posnatal, que se produjeron con la misma cadencia que en el cerebro humano. Los relojes biológicos, modelos entrenados con datos humanos reales, demostraron que sus edades molecular y cronológica coincidían, lo que indica que los organoides se desarrollaron a un ritmo lento y realista, a pesar de haber sido cultivados fuera del cuerpo.
Las neuronas también mostraron madurez funcional al establecer conexiones entre sí y generar señales eléctricas que los organoides mantuvieron durante al menos dos años. Los autores cultivaron el tejido específicamente en un fluido que favorecía esta actividad, lo que, según sospechan, fue clave para la longevidad neuronal de sus organoides.
“El cerebro no se desarrolla en el vacío. Es un órgano de increíble complejidad que interactúa con muchísimos otros sistemas. No era en absoluto seguro que nuestro modelo simplificado coincidiera con el desarrollo natural en tantos aspectos”, afirmó la coautora principal del estudio.
Para asegurarse de que lo que observaban no era meramente circunstancial, los autores transfirieron neuronas de organoides más antiguos a organoides más jóvenes y luego evaluaron su respuesta al nuevo entorno. A pesar de recibir señales que indicaban lo contrario, las células más antiguas continuaron progresando como si aún estuvieran alojadas en sus organoides originales, saltándose etapas de desarrollo en comparación con sus vecinas más jóvenes.
“Todo señala que es como una especie de ‘distorsión del tiempo de desarrollo’, que indica que las células del organoides registran y recuerdan el tiempo que ya han pasado en cultivo. Esto sugiere que su desarrollo está impulsado por un reloj celular intrínseco, que refleja los mecanismos del desarrollo endógeno del cerebro humano”.
Los hallazgos amplían lo que los científicos creían posible lograr con los organoides y, en adelante, los autores pretenden seguir explorando sus límites. Investigaciones futuras podrían basarse en este estudio, buscando añadir complejidad anatómica a estos organoides, simular trastornos del desarrollo o probar intervenciones experimentales.
«Aún queda mucho por aprender sobre cómo el embrión desarrolla de forma natural un cerebro cada vez más complejo y maduro, pero aplicar estos conocimientos a los organoides nos permitirá modelar eventos inexplorados de la maduración del cerebro humano que ocurren después del nacimiento».
¿Conclusión? Pues parece que el cerebro, en condiciones adecuadas, se desarrolla por sí solo, y estas investigaciones seguro que llegarán a permitir el entender cómo y porqué se producen patologías gestacionales e incluso, aunque es una afirmación atrevida, permitir que el cerebro de un anciano se vuelva joven o curar patologías neurológicas.
¿No es asombroso y casi mágico?
Jesús Devesa
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