No voy a decir que a diario, pero casi, se publican artículos científicos en los que se muestran datos que inducen a pensar que en un breve plazo de tiempo el cáncer “pasará a la historia”. No creo que llegue a ser así al 100%, al menos en todos los tipos de cáncer, pero sí que se está muy cerca de lograr avances insospechados que abren unas nuevas posibilidades de futuro para los pacientes. Recordemos que el cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, y más del 90 % de las muertes se deben a la enfermedad metastásica. Los carcinomas, tumores epiteliales que se originan en el pulmón, la mama, el colon, el hígado, el estómago o el ovario, representan la mayor parte de la mortalidad relacionada con el cáncer.
Veamos ahora el nuevo trabajo que permite nuevas y optimistas perspectivas:
La reprogramación de señales vuelve al cáncer de ovario contra sí mismo
Aprovechar una señal oncolítica (oncolítica significa que mata a la célula tumoral, para los no médicos) y redirigirla contra el propio tumor podría desarrollarse como una estrategia selectiva para ciertos tipos de cáncer, como ocurre con la hiperactividad de ErbB, una forma de señalización que impulsa muchos carcinomas (o sea, esa familia de receptores celulares si está hiperactiva impulsa la aparición tumoral). Inspirados por este concepto, científicos de la Universidad de Stanford han diseñado un virus que se replica únicamente en células de cáncer de ovario con hiperactividad de ErbB. Esto les permitió eliminar con precisión esta población tumoral específica, logrando mayor eficacia y seguridad que los virus oncolíticos anteriores. En combinación con quimioterapia o inmunoterapia, mejoró la supervivencia en un 180 % en modelos preclínicos de cáncer metastásico.
Basándose en una tecnología conocida como RASER (reconfiguración de la señalización aberrante para la liberación de efectores), los investigadores diseñaron un virus oncolítico selectivo para ErbB con el fin de dirigir la terapia contra el cáncer de ovario (publicado en Nature Biomedical Engineering el 12 de junio de 2026).
«Si se conoce la mutación que causa un cáncer específico, la terapia ideal contra el cáncer solo sería efectiva cuando esa mutación estuviera presente», asegura el investigador principal, Michael Lin, profesor de neurobiología y bioingeniería en el Centro Médico de la Universidad de Stanford.
«Hace una década, desarrollamos este detector molecular para la anomalía de señalización presente en muchos tumores: la hiperactividad de ErbB. Esto incluye la hiperactividad de ErbB2 y EGFR». «El mecanismo que creamos para detectar un tumor específico consiste en utilizar una proteasa que escinde un sustrato y produce un producto únicamente en presencia de la señalización de ErbB».
Un grupo fundamental de vías de señalización oncogénicas en estos tumores implica la activación de las tirosina quinasas receptoras de la familia ErbB, principalmente EGFR (ErbB1/HER1) y HER2 (ErbB2). Su activación, impulsada por fosforilación, desencadena cascadas que promueven la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular. En muchos carcinomas, estos receptores están constitutivamente activos o sobreexpresados debido a mutaciones o amplificación génica, lo que resulta en una señalización de crecimiento continua.
Hasta el 28 % de los carcinomas presentan este patrón de activación, lo que se asocia con un mal pronóstico, particularmente en el cáncer de mama y de ovario. Ello convierte a ErbB en una diana terapéutica clave en la investigación oncológica y el desarrollo de fármacos.
El tratamiento estándar para los carcinomas metastásicos combina cirugía citorreductora, quimioterapia o terapias dirigidas contra proteínas tumorales. Sin embargo, los resultados siguen siendo limitados. La supervivencia a cinco años rara vez supera el 40 % en el cáncer de pulmón y mama metastásico, lo que pone de manifiesto una importante necesidad clínica no cubierta, especialmente en la enfermedad avanzada.
Las estrategias actuales dirigidas a EGFR/HER2 incluyen anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, que mejoran la supervivencia en el cáncer de mama HER2-positivo. Sin embargo, el beneficio sigue siendo modesto. La mediana de supervivencia en la enfermedad metastásica rara vez supera los 5 años debido a la aparición de resistencia en la mayoría de los pacientes y a problemas de toxicidad, ya que EGFR/HER2 también se expresa en tejidos sanos.
Los inhibidores de EGFR y HER2 también mejoran la supervivencia en comparación con la quimioterapia, pero su eficacia es limitada o restringida a subgrupos moleculares específicos.
Actualmente se están desarrollando terapias con células T CAR anti-HER2, aunque siguen enfrentándose a desafíos relacionados con la alta toxicidad causada por la expresión de HER2 en tejidos normales. Entre los enfoques basados en genes, los virus oncolíticos (VO) representan una estrategia prometedora que se encuentra en fase de investigación activa.
Y aquí viene la clave:
Los VO son virus naturales o modificados genéticamente que infectan selectivamente las células tumorales. Se replican en su interior, destruyen las células y liberan antígenos que activan la respuesta inmunitaria. Su doble efecto citotóxico e inmunoterapéutico también potencia la infiltración de linfocitos T, lo que puede convertir tumores fríos, sin entrada de células inmunitarias, en tumores calientes, donde se favorece la actividad inmunitaria.
Sin embargo, estos virus aún no están aprobados para carcinomas impulsados por HER2/EGFR.
Las vacunas contra el cáncer, cuyo objetivo es inducir respuestas inmunitarias contra los tumores, también se encuentran en desarrollo clínico. Estas incluyen vacunas dirigidas a HER2 en el cáncer gástrico y vacunas dirigidas a EGFR en el cáncer de pulmón, así como enfoques terapéuticos en el cáncer de ovario basados en antígenos tumorales o vacunas de células dendríticas diseñadas para potenciar las respuestas de los linfocitos T y prevenir la recaída. Aun así, su eficacia clínica general sigue siendo limitada y probablemente requerirá estrategias combinadas para mejorar su impacto.
¿Qué se hizo entonces?
Ingeniería de un virus RASER selectivo para ErbB
Los científicos crearon un virus ErbB-OSV que se replica únicamente en células con ErbB hiperactivo. El punto de partida es el sistema RASER, que libera un efector terapéutico al detectar ErbB fosforilado. El objetivo es lograr que la replicación viral dependa de la señalización aberrante de ErbB. Para ello, el virus se modifica genéticamente para que una proteína esencial para la replicación permanezca secuestrada hasta que la actividad de ErbB active la proteasa RASER y la libere.
«Obtenemos especificidad al detectar la presencia de una señal hiperactiva mediante la formación de un producto. Y lo bueno de usar proteasas es que se puede generar cualquier producto».
«En el caso de este sistema que desarrollaron en Stanford, se confino una proteína a la membrana hasta que se libera en respuesta a la señalización de ErbB. Y esa proteína puede ser cualquiera que no sea funcional cuando está unida a la membrana, pero que se vuelve funcional al liberarse».
El virus penetra en todas las células, pero se amplifica únicamente en aquellas con ErbB hiperactivo. Esta estrategia permite que una pequeña infección inicial se expanda dentro del tumor, mientras que en los tejidos normales el virus no se amplifica y, por lo tanto, evita efectos terapéuticos indeseados. En modelos de ratones inmunodeficientes, el virus ErbB-OSV muestra una toxicidad mucho menor que el VSV de tipo salvaje y que el VSV ΔM51, un virus de referencia.
En tumores tratados en etapas tempranas, su estrategia erradicó completamente el tumor. En modelos de cáncer de ovario metastásico, el ErbB-OSV suprimió el crecimiento tumoral de forma más eficaz y prolongó la supervivencia.
“En los tumores incipientes, las células no sobreviven. En cinco de cada cinco ratones, el tumor se erradica por completo. … La administración del VSV RASER reduce drásticamente los niveles tumorales, que se mantienen bajos durante mucho tiempo. … RASER es altamente eficaz para eliminar células con altos niveles de HER2. Sin embargo, algunas células con niveles más bajos de HER2 podrían no ser eliminadas por el virus. Con el tiempo, las células vuelven a proliferar. Es posible que para entonces ya se haya eliminado el virus”.
Combinado con la quimioterapia estándar, la supervivencia aumenta notablemente, con una mejora del 180 % en comparación con la quimioterapia sola. En modelos inmunocompetentes, los autores abordan el problema de la eliminación viral mediada por anticuerpos mediante la depleción de células B, lo que permite la administración repetida de dosis. El virus mantiene su especificidad, se replica solo en tumores y no aumenta la toxicidad al combinarse con la quimioterapia.
Los resultados demuestran que restringir la replicación viral a células con señales oncogénicas específicas genera un agente terapéutico altamente selectivo y eficaz que puede combinarse con los tratamientos estándar.
Los próximos pasos del proyecto se centrarán en ampliar la plataforma RASER para que pueda reconocer más mutaciones y más tipos de tumores.
“Podemos hacer un pequeño cambio y modificar la especificidad de RASER, pasando de ErbB a MET. MET es una tirosina quinasa receptora activada por un factor de crecimiento, y dicha activación provoca la fosforilación de residuos de tirosina en el dominio citoplasmático del receptor. MET también está mutado o sobreexpresado en muchos tumores”.
“Lo interesante es que MET suele ser un mecanismo de resistencia a los inhibidores de HER2. Si se utiliza un inhibidor de molécula pequeña de la actividad tirosina quinasa de estos receptores, a menudo se observa como mecanismo de resistencia la sobreexpresión de MET. Esto se debe a que MET funciona de forma muy similar a ErbB. Activa muchas de las mismas vías de señalización”.
La idea ahora es el diseñar nuevas proteínas capaces de unirse a diferentes moléculas alteradas dentro de las células cancerosas, utilizando técnicas de aprendizaje automático.
En Stanford también está adaptando el sistema para que funcione con receptores más allá de ErbB, y planean extenderlo a otras familias de receptores de tirosina quinasa. Paralelamente, están probando el virus RASER en modelos de cáncer de mama HER2+ y explorando nuevas vías de administración.
Confiemos en que pronto haya resultados, particularmente estoy seguro de que aunque la lucha será dura el objetivo final se conseguirá, aunque para muchos ya será tarde, por desgracia. También estoy seguro de que, dada la propia naturaleza de la evolución biológica, aunque se gane la lucha contra el cáncer aparecerán otros nuevos mecanismos de destrucción y habrá que comenzar una nueva lucha. Para eso esta la Ciencia y para eso hay que estudiar, todos los días.
Jesús Devesa
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