La infección por SARS-CoV-2 puede reactivar múltiples virus crónicos que persisten en la población, en particular herpesvirus y anelovirus. Un análisis multiómico de más de 1000 pacientes hospitalizados con COVID-19 ha identificado una reactivación viral generalizada vinculada a una mayor inflamación, alteraciones inmunitarias y metabólicas, y COVID persistente, lo que sugiere que estos patógenos podrían desempeñar un papel más importante en la progresión de la enfermedad de lo que se creía.
«Estos virus parecen reactivarse en diferentes momentos; por ejemplo, el virus de Epstein Barr (VEB) comenzó a reactivarse precozmente en los pacientes. Por ello ya se detectaba en las células mononucleares de sangre periférica. Otros virus, como el citomegalovirus y el VHS, se reactivaron más tarde en estos pacientes durante su hospitalización».
«Nos sorprendió mucho que existieran estas cinéticas fundamentalmente diferentes para estos virus, lo que sugiere que existen diferentes mecanismos biológicos que podrían estar impulsando la reactivación de cada uno de ellos de manera distinta», dijo la investigadora principal del estudio, la Dra. Melamed de la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas.
El proyecto surgió de forma algo inesperada. Durante la pandemia, muchos grupos científicos reorientaron su trabajo hacia la COVID-19, y su equipo hizo lo mismo. Sin embargo, ya tenían un interés previo en los virus crónicos, que en los últimos años han ido cobrando relevancia como moduladores del estado inmunitario.
Con acceso a una gran cantidad de datos de pacientes con COVID-19, comenzaron a preguntarse qué podría estar sucediendo con esos virus crónicos en ese contexto. Los investigadores habían observado que estos patógenos se habían detectado en una amplia gama de enfermedades, pero su comportamiento nunca se había examinado en una cohorte tan grande. De hecho, casi la mitad de los pacientes hospitalizados con COVID-19 experimentaron la reactivación de al menos un virus crónico.
Para caracterizar la reactivación viral, los científicos utilizaron el estudio IMPACC (Evaluación de Inmunofenotipado en una Cohorte de COVID-19), un seguimiento longitudinal de 1154 pacientes hospitalizados por COVID-19, con recolección de muestras durante la hospitalización y hasta doce meses después. El análisis multiómico integró transcriptómica viral y del huésped, inmunofenotipado, perfil de citocinas, metabolómica y proteómica.
También incorporaron muestras de hisopos nasales, células mononucleares de sangre periférica y aspirados endotraqueales, lo que les permitió detectar la transcripción activa de virus crónicos. Con estos datos, los investigadores pudieron determinar con precisión cuándo y dónde se activaban los virus crónicos, y cómo estos eventos se relacionaban con la inflamación, la disfunción inmunitaria y los resultados clínicos.
Dinámicas de reactivación distintas entre familias virales
Los herpesvirus incluyen patógenos humanos comunes como el virus de Epstein-Barr (VEB), el citomegalovirus (CMV) y los virus del herpes simple (VHS). Tras la infección primaria, estos patógenos establecen infecciones latentes de por vida y pueden reactivarse durante periodos de estrés fisiológico, inflamación o desregulación inmunitaria.
En cambio, la familia Anelloviridae comprende virus como el virus Torque Teno (TTV), que establecen infecciones persistentes de por vida en la mayoría de las personas. Si bien no se han vinculado a una enfermedad específica, cada vez se reconocen más como indicadores del estado inmunitario.
Los hallazgos mostraron que el VEB y los Anelloviridae se reactivaron poco después de la hospitalización, mientras que el CMV y el VHS-1 se reactivaron más tarde, particularmente en muestras respiratorias.
Los científicos descubrieron que estos eventos de reactivación estaban asociados con ciertas señales inmunitarias, incluyendo niveles elevados de interleucina-6 (IL-6), IL-10, ligando 10 de quimiocina con motivo C-X-C (CXCL10) y CXCL11, así como una mayor activación de las células T CD4+ y CD8+.
Los investigadores también observaron que surgían cambios inflamatorios en el mismo compartimento donde se detectaba el virus, como en la sangre cuando se identificaba actividad viral en las células mononucleares de sangre periférica. Además, los pacientes con EBV detectable durante la hospitalización presentaban títulos de IgG más altos, lo que sugiere que la reactivación viral podría comenzar antes del ingreso.
El estudio también identificó alteraciones metabólicas asociadas con la reactivación viral, incluyendo niveles reducidos de moléculas involucradas en la protección contra el estrés oxidativo. (Nota personal: quizás por eso, como demostramos en 2021, la administración de altas dosis de melatonina a pacientes con COVID-19 atenuaba la enfermedad).
En pacientes con reactivación del CMV, los investigadores detectaron cambios metabólicos compatibles con daño renal.
“Parte de los hallazgos del estudio fue que una familia de virus llamada Anelloviridae estaba aumentando en pacientes con COVID-19 agudo y seguía asociada con aquellos que presentaban fatiga persistente y síntomas físicos persistentes, característicos del COVID persistente”, explicó la investigadora principal.
Dado que ya existen pruebas diagnósticas y antivirales aprobados para varios virus crónicos, estos hallazgos podrían orientar futuros ensayos clínicos para determinar qué pacientes podrían beneficiarse del tratamiento antiviral y qué agentes son más eficaces.
Este estudio podría ayudar a comprender mejor cómo se reactivan estos virus y en qué medida podrían ser monitoreados, identificados y tratados en un futuro próximo.
La reactivación viral no se limita a personas inmunocomprometidas. Incluso personas con sistemas inmunitarios sanos pueden experimentar la reactivación de múltiples virus crónicos durante la COVID-19, un fenómeno asociado con peores resultados clínicos y COVID persistente.
En el estudio publicado se describe el proceso de disbiosis viral, una alteración del equilibrio entre los virus crónicos que persisten en el organismo. La COVID-19, el VIH y otras enfermedades pueden alterar ese equilibrio y desencadenar la reactivación simultánea de múltiples virus. Si bien las personas con VIH no participaron en el estudio, investigar la disbiosis viral en esta población sería importante, aunque aún no se ha hecho a gran escala.
De cara al futuro, el equipo se centra cada vez más en la COVID-19 persistente, donde persisten muchas incógnitas y necesidades clínicas no cubiertas. El objetivo es aprovechar los conocimientos sobre la reactivación viral para comprender mejor los mecanismos biológicos que provocan los síntomas persistentes y orientar el desarrollo de nuevos tratamientos. Una prioridad fundamental es determinar cómo contribuyen los virus crónicos a la fisiopatología de la COVID-19 persistente y si su tratamiento podría ofrecer una estrategia terapéutica.
Trabajo muy importante, se acerca el invierno, y con él las infecciones virales, COVID-19 entre ellas, y, a mayores, los virus tienen una especial habilidad para mutar y convertirse en más ofensivos cuando ya se creían debilitados. Es por ello que este trabajo aporta datos nuevos que pueden ser de gran importancia para el futuro cercano.
Jesús Devesa
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